Infecciones por Hantavirus
Infecciones por Hantavirus
Introducción
Los hantavirus son un grupo de virus zoonóticos pertenecientes al género Orthohantavirus de la familia Hantaviridae. Algunos son altamente patógenos para los humanos como el virus Hantaan (HNTV), el virus Seúl (SEOV), el virus Dobrava-Belgarde (DOBV), el virus Puumala (PUUV), el virus Andes (ANDV) y el virus sin nombre (SNV). Los cuales son causan de dos enfermedades febriles agudas: la fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS) y el síndrome cardiopulmonar por hantavirus o síndrome pulmonar por hantavirus (HCPS/HPS). Con una tasa de mortalidad que ronda el 12% (HFRS) al 40% (HCPS). La patogénesis de la enfermedad es compleja, sin embargo, los actores principales parecen ser el aumento de la permeabilidad vascular y los efectos secundarios de la respuesta inmune.
Características generales
Los hantavirus son virus de ARN, envueltos y esféricos, los viriones miden alrededor de 120 a 160 nm. La envoltura esta formada por una bicapa lipídica que tiene un espesor de aproximadamente 5 nm. En la superficie de esta estructura se encuentran incrustadas proteínas virales denominadas “espículas”. Las cuales, son heterodímeros de la glicoproteína Gn y Gc. El genoma de los hantavirus se encuentra dividido en tres segmentos de ARN monocatenario de sentido negativo. Estos se nombran según su longitud en grande (L), mediano (M) y pequeño (S). El segmento (L), codifica proteínas que participan en la transcripción y replicación del ARN (Ejemplo, RNA polimerasa dependiente de RNA y transcriptasa reversa/inversa). El segmento M codifica la proteína precursora de las glicoproteínas de la envoltura, que posteriormente es escindida para formar Gn y Gc. Por último, el fragmento S genera la proteína de la nucleocápside (N) y en algunos casos produce una proteína no estructural que inhibe la producción de interferón.
Prevalencia
Según su distribución geográfica los hantavirus se clasifican en virus del viejo mundo (HNTV, SEOV y DOBV) y los del nuevo mundo (ANDV y SNV).
Los hantavirus del viejo mundo se asocian principalmente a fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS) o a la nefropatía epidémica (NE), esta última es una infección de curso leve. En Asia, los casos graves de HFRS son causados principalmente por HNTV, con tasas de mortalidad de hasta el 15%, mientras que, las infecciones por SEOV son de curso moderado con tasas de letalidad de 1-2%. Anualmente, se notifican de 40 000 a 60 000 casos de HFRS, donde el 90% proceden de China. Por otro lado, en Europa se notifican 9 000 casos al año, siendo el virus PUUV el agente causal predominante. Las formas graves de HFRS en el continente europeo se vinculan a DOBV.
El síndrome cardiopulmonar por hantavirus es generado por ANDV y SNV y se notifican 200 personas con HCPS cada año en toda America. El número de casos son considerablemente menor en comparación a HFRS, sin embargo, la letalidad promedio es más alta con alrededor del 40%. Se ha observado que, el principal agente etiológico del HCPS en Estados Unidos es el SNV, mientras, en America del sur es el ANDV.
Trasmisión
Estos virus infectan principalmente a roedores, mamíferos pequeños insectívoros y murciélagos. Podemos adquirir el virus accidentalmente a través de varias fuentes como aerosoles o gotitas formadas de excremento o secreciones, mediante el consumo de alimentos contaminados o mordeduras y arañazos. También se puede transmitir vía fecal-oral y a través de la placenta. El virus ANDV es el único hantavirus conocido hasta el momento que se trasmite de persona a persona, generalmente después de un contacto cercano prolongado.
Los hantavirus pueden inactivarse calentándolos a 60°C durante 30 minutos, con disolventes orgánicos, hipoclorito o luz ultravioleta. Sin embargo, son relativamente estables en el ambiente externo. Pueden sobrevivir 10 días a temperatura ambiente y más de 18 días a bajas temperaturas lo que facilita su transmisión.
Patogénesis
Hasta el momento no se conocen a detalle los mecanismos involucrados, sin embargo, algunas investigaciones proponen algunas lo que se describe a continuación. Las principales células afectadas son las células endoteliales (CE) renales o pulmonares y los macrófagos. La infección comienza cuando la proteína viral Gn y Gc entra en contacto con los receptores de β-integrina. Las células dendríticas ubicadas cercas de las CE pueden propagar el virus al transportarlo por los vasos y ganglios linfáticos. Las CE estimuladas durante la infección producen quimiocinas, moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, etc.) y otras proteínas como el HLA-E. Este último, ayuda en la activación de las células asesinas naturales (NK) las cuales eliminan por acción citotóxica a las células infectadas. Sin embargo, las células no infectadas también son vulnerables al ataque citotóxico lo que ocasiona su muerte y conduce al aumento de la fuga vascular. Adicionalmente, La señalización proinflamatoria recluta y activa neutrófilos los cuales realizan NETosis y producen más citocinas proinflamatorias como TNF-α y VEGF. Otros participantes importantes es el complemento que es activado por PTX3 o anticuerpos. Esto último también conduce a la producción de IL-8 lo que intensifica el reclutamiento de neutrófilos y su acumulación en el sitio. Por último, el TNF-α (liberado por células dendríticas, NK o neutrófilos) ayuda en la eliminación del virus en células infectadas por mecanismos no citolíticos. Esto ha generado expectativas en el tratamiento, sin embargo, algunos estudios no muestran beneficios al administrar TNF-α al paciente.
Síndromes/cuadros clínicos asociados
Como se menciono previamente, los hantavirus se asocian con dos síndromes clínicos que dependerán de la localización geográfica de los mismos.
En el HFRS y NE el órgano principalmente afectado es el riñón, el periodo de incubación del virus es de alrededor de 2 a 3 semanas. Los síntomas incluyen trombocitopenia, fiebre, diferentes grados de lesión renal aguda, mialgias y en algunos casos síntomas relacionados con el sistema ocular y nervioso central. Tanto la HFRS y la NE cursan con cinco fases clínicas, sus diferencias es la severidad de los síntomas. Las fases son: febril, hipotensiva, oligúrica, poliúrica y convaleciente. Puede tener complicaciones como insuficiencia multiorgánica, hemorragias, encefalomielitis grave, edema pulmonar, shock y desenlace fatal.
Por otro lado, en el SCPH los pulmones son los órganos más afectados. El periodo de incubación del virus es de 1 a 7 semanas. El síndrome se divide en tres fases: prodrómica, cardiopulmonar y de convalecencia. La fase prodrómica dura de 1 a 5 días y se presentan síntomas como malestar general, fiebre, molestias gastrointestinales y dolor de cabeza. La segunda fase presenta disfunción cardiopulmonar, edema pulmonar, tos, disnea e hipoxia. En la última fase, se observa recuperación gradual a excepción de la disnea que puede durar hasta 1 o 2 años.
Diagnostico
El diagnóstico inicial o presuntivo se puede realizar a partir de los síntomas asociados a los síndromes antes descritos. Dado que, los Hantavirus se trasmiten principalmente por roedores, se pueden obtener indicios para el diagnóstico al momento de recabar la información clínica del paciente. Existen diversos métodos de laboratorio que se pueden emplear para el diagnóstico, sin embargo, es importante tener en consideración las limitantes de cada uno. Estas pruebas de laboratorio las podemos agrupar de la siguiente forma:
- Métodos serológicos
- Inmunocromatográficas: son pruebas sencillas y económicas. Pero, la reactividad cruzada reduce su precisión.
- Anticuerpos anti-Hantavirus IgM o IgG: ayudan a evaluar el curso de la enfermedad.
- ELISA e inmunoblot: detección de anticuerpos contra el virus, su desventaja son las reacciones cruzadas.
- Inmunofluorescencia indirecta: mayor especificidad que las pruebas de ELISA.
- Pruebas de neutralización: son en serología las más específicas, sin embargo, es costosa, laboriosa y requiere condiciones particulares (bioseguridad nivel 3).
- Métodos moleculares
- RT-PCR en tiempo real: prueba sensible y rápida para detectar ARN viral en diversas muestras. La desventaja es que solo proporciona resultados durante la fase virémica de la infección.
- Microarrays: es rápida, sensible y permite detección de otros virus. Sin embargo, es costosa y el análisis de datos es complejo.
- Secuenciación de nueva generación: también se puede emplear para la detección, pero es costosa y requiere herramientas bioinformáticas complejas.
Por último, existe trabajos que mencionan algunos hallazgos hematológicos durante la infección. Para su profundización le sugerimos revisar la investigación a través de este enlace: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015860/.
Bibliografía
Afzal, S., Ali, L., Batool, A., Afzal, M., Kanwal, N., Hassan, M., Safdar, M., Ahmad, A., & Yang, J. (2023). Hantavirus: an overview and advancements in therapeutic approaches for infection. Frontiers in microbiology, 14, 1233433.
Chen, R. X., Gong, H. Y., Wang, X., Sun, M. H., Ji, Y. F., Tan, S. M., Chen, J. M., Shao, J. W., & Liao, M. (2023). Zoonotic Hantaviridae with Global Public Health Significance. Viruses, 15(8), 1705.
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